Мелфалан

Мелфалан (Melphalan)
Химическое соединение
ИЮПАК	4-[бис (2-хлорэтил) амино]-L-фенилаланин
Брутто- формула	C13H18Cl2N2O2
Мол. масса	305.2 г/моль
CAS	148-82-3
PubChem	4053
DrugBank	APRD00118
Классификация
АТХ	L01AA03
Фармакокинетика
Биодоступность		25% to 89%
Метаболизм		hydrolysis
Период полувыведения		1.5 ± 0.8 часа
Экскреция		Renal, significantly metabolised
Лекарственные формы
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, таблетки покрытые оболочкой
Торговые названия
Алкеран®

Мелфалан — цитостатический препарат алкилирующего действия, производное хлорэтиламина.

Фармакологическое действие

Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток. Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях. Выраженность цитотоксического действия имеет прямую зависимость от величины используемой дозы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика мелфалана при внутривенном введении в стандартных и высоких дозах соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели. После приема внутрь абсорбция мелфалана из желудочно-кишечного тракта характеризуется значительной вариабельностью. Биодоступность в среднем составляет 56 %, но может варьировать от 25 % до 89 %. Абсорбция уменьшается в присутствии пищи. Связывание с белками плазмы составляет 50-60 % и увеличивается до 80-90 % через 12 ч.
Быстро распределяется в организме. Vd составляет 0.5 л/кг. Мелфалан метаболизируется в печени с образованием метаболитов моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана, время достижения Cmax составляет соответственно 60 мин и 105 мин. T1/2 в терминальной фазе составляет 40-140 мин.
Выводится с мочой, около 10 % в неизменённом виде.

Показания

Множественная миелома, прогрессирующая аденокарцинома яичников, рак молочной железы, локализованная форма злокачественной меланомы конечностей, локализованная форма саркомы мягких тканей конечностей, истинная полицитемия, нейробластома у детей (под защитой аутологичного костного мозга).

Режим дозирования

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения

Часто — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота; возможна диарея; редко — стоматит.

Аллергические реакции

Возможны крапивница, отек, сыпь, анафилактический шок; в редких случаях с данными реакциями ассоциировалась остановка сердца.

Дерматологические реакции

Возможны — макуло-папулезная сыпь, зуд; редко — алопеция.

Прочие

В отдельных случаях — лёгочный фиброз с летальным исходом, гемолитическая анемия. У пациентов с гемобластозами при введении мелфалана в высоких дозах внутривенно в центральные вены описано субъективное преходящее ощущение жара и/или покалывания.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к мелфалану.

Беременность и лактация

Не рекомендуется применение в I триместре беременности. При необходимости применения во II и III триместрах следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надёжные методы контрацепции. Тератогенное действие мелфалана не изучено. В связи с наличием у него мутагенных свойств и структурным сходством с известными тератогенными веществами предполагается, что возможно развитие врождённых дефектов у детей, родившихся у пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом.

Особые указания

Мелфалан предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов. Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами. Не рекомендуется применение у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом или другими острыми инфекционными заболеваниями.
С осторожностью применять у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического действия на костный мозг.
У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.
У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.
Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.
По данным экспериментальных исследований на животных, мелфалан может оказывать неблагоприятное действие на сперматогенез. Поэтому допускается, что мелфалан может вызывать временную или стойкую стерильность у мужчин.
У пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом, были отмечены хромосомные аберрации. Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект препарата.
В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены препарата возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить. Не следует проводить вакцинацию пациентов, получающих мелфалан, и членов их семей. В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие мелфалана. Мелфалан в форме таблеток и порошка для инъекций включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении мелфалана и циклоспорина описаны случаи развития тяжелых нарушений функции почек; с налидиксовой кислотой — описаны случаи развития тяжёлого некротического геморрагического колита. При одновременном применении цисплатин снижает клиренс мелфалана за счёт нарушения функции почек.

Противоопухолевые препараты — АТХ код L01

 

Аналоги азотистого иприта	Циклофосфамид  • Хлорамбуцил  • Мелфалан  • Ифосфамид
Алкилсульфонаты	Бусульфан  • Треосульфан
Этиленимина производные	Тиотепа
Производные нитрозомочевины	Кармустин  • Ломустин  • Стрептозоцин  • Фотемустин  • Нимустин
Прочие алкилирующие препараты	Темозоломид  • Дакарбазин

Антиметаболиты

Аналоги фолиевой кислоты	Метотрексат  • Пеметрексед
Аналоги пурина	Меркаптопурин  • Тиогуанин  • Кладрибин  • Флударабин  • Неларабин
Аналоги пиримидина	Цитарабин  • Фторурацил  • Тегафур  • Гемцитабин  • Капецитабин  • Тегафур в комбинации с другими препаратами

Алкалоиды
растительного
происхождения

Алкалоиды барвинка и его аналоги	Винбластин  • Винкристин  • Винорелбин
Производные подофиллотоксина	Этопозид  • Тенипозид
Таксаны	Паклитаксел  • Доцетаксел
Другие препараты природного происхождения	Трабектедин

Противоопухолевые
антибиотики

Актиномицины	Дактиномицин
Антрациклины	Доксорубицин  • Даунорубицин  • Эпирубицин  • Идарубицин  • Митоксантрон
Прочие противоопухолевые антибиотики	Блеомицин  • Митомицин

Другие
противоопухолевые
препараты

Соединения платины	Цисплатин  • Карбоплатин  • Оксалиплатин
Метилгидразины	Прокарбазин
Моноклональные антитела	Ритуксимаб  • Трастузумаб  • Алемтузумаб  • Цетуксимаб  • Бевацизумаб  • Панитумумаб
Препараты для фотодинамической терапии	Вертепорфин  • Аминолевулиновая кислота
Ингибиторы протеинкиназ	Сунитиниб  • Сорафениб  • Дазатиниб  • Лапатиниб  • Нилотиниб  • Темсиролимус
Прочие противоопухолевые препараты	Аспарагиназа  • Алтретамин  • Гидроксикарбамид  • Милтефозин  • Эстрамустин  • Третиноин  • Топотекан  • Иринотекан  • Пегаспаргаза  • Иманитиб  • Гефитиниб  • Бортезомиб  • Эрлотиниб