Дазатиниб

Дазатиниб
Дазатиниб
Дазатиниб
Химическое соединение
ИЮПАК N-(2-хлоро-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксефил)-
1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амоно]-5-тиазоле
карбоксамиде моногидрате
Брутто-
формула
C22H26ClN7O2S 
Мол.
масса
488.01 кДа
CAS 302962-49-8
PubChem 3062316
Классификация
АТХ L01XE06
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 96%
Период полувыведения 1.3 до 5 часов
Лекарственные формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Способ введения
перорально
Торговые названия
«Спрайсел», «Sprycel®»

Дазатиниб — противоопухолевое средство направленного действия, разработанное компанией Bristol-Myers Squibb. Дазатиниб обладает двойным действием: подавляет активность химерной тирозинкиназы BCR-ABL и тирозинкиназ Src-семейства. Препарат предназначен для перорального приема и применяется в лечении хронического миелолейкоза при невозможности применять иматиниб, остром лимфобластном лейкозе с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+). Кроме того, препарат имеет высокую эффективность при метастатической меланоме.

Дазатиниб был создан в 2006 г. в результате поисков путей преодоления неэффективности иматиниба при хроническом миелолейкозе. Препарат получил своё наименование в честь одного из разработчиков, химика Джагабанду Даcа[1].

С 2012 года препарат включен в Перечень ЖНВЛП.

Содержание

Общие сведения

Молекулярный механизм развития злокачественных заболеваний, против которых эффективен дазатиниб, заключается в следующем. В результате хромосомной транслокации происходит образование химерного гена BCR-ABL, кодирующего выработку химерной тирозинкиназы BCR-ABL. В отличие от нормальной киназы ABL, структурно изменённая киназа BCR-ABL оказывается постоянно активированной. Следствием этой постоянной активности является ускоренная пролиферация клеток и избегание апоптоза — то есть клетка приобретает признаки опухолевой клетки.

Фармакологическое действие

Дазатиниб — противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, киназы SRC-семейства (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами киназы ABL. In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях испытаний дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности (т. е. при устойчивости к двум и более препаратам). На основании сравнительной оценки степени подавления биохимической активности тирозинкиназы BCR-ABL дикого (немутантного) типа и подавления роста Ph-позитивных клеток было показано, что в культуре дазатиниб в 325 раз активнее иматиниба и в 16 раз активнее нилотиниба. Исследование зависимости эффективности дазатиниба от типа мутаций BCR-ABL подтвердило его высокую эффективность при большинстве из них[источник не указан 864 дня].

Применение

Препарат предназначен для применения при:

  • хроническом миелолейкозe в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
  • Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Таблетки следует проглатывать целиком. Доза и курс лечения препаратом зависит от заболевания и его характера, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Пациентам пожилого возраста изменение дозы препарата не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Таких сочетаний следует избегать, в случае совместного применения дозу дазатиниба следует уменьшить на 20—40 мг/сут.Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Пациентам, получающим индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент. Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении дазатинибом не следует назначать препараты, содержащие это растение. Одновременное применение дазатиниба и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба. Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (например, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется.

Передозировка

Имеется описание одного случая передозировки препарата дазатиниб (280 мг) пациентом с хроническим миелолейкозом, который не сопровождался клиническими симптомами и лабораторными отклонениями. Лечение: наблюдение, при необходимости — симптоматическая терапия.

Побочное действие

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1% - <10%); иногда (≥0.1% - <1%). Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; иногда — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.

Со стороны дыхательной системы: часто — легочные инфильтраты, пневмония, астма, отёк лёгких, плевральный выпот, кашель, одышка; иногда — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны центральной нервной системы: часто — извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; иногда — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; иногда — снижение коагуляции, эритробластопения.

Со стороны костно-мышечной системы проявляется как миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; иногда — тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение АД; иногда — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; иногда — протеинурия.

Со стороны половой системы: часто — гинекомастия; иногда — нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго. Дерматологические реакции: часто — задержка жидкости (поверхностные отёки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; иногда — язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); иногда — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); иногда — повышенная чувствительность.

Противопоказания

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Особые указания

Угнетение костномозгового кроветворения

При лечении препаратом дазатиниб возможны тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы.

Кровотечения

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших дазатиниб. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

Задержка жидкости

При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отёк развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отёк легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT или с риском его удлинения (при гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемияи и гипомагниемияи.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия третьей или четвёртой степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Форма выпуска, состав и упаковка

Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50 и 70 мг, упакованных в полиэтиленовые флаконы и картонные пачки. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "BMS" на одной стороне и циферным кодом «528» — на другой. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400). В упаковку препарата помещён контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Примечания

  1. Carmen Drahl How Jagabandhu Das made dasatinib possible  (англ.). The Haystack. CENtral Science (January 16th, 2012). Архивировано из первоисточника 19 июня 2012. Проверено 2 марта 2012.



Wikimedia Foundation. 2010.

Игры ⚽ Поможем написать реферат

Полезное


Смотреть что такое "Дазатиниб" в других словарях:

  • Спрайсел — Действующее вещество ›› Дазатиниб* (Dasatinib*) Латинское название Sprycel АТХ: ›› L01XE06 Дазатиниб Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинтирозинкиназы Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C91… …   Словарь медицинских препаратов

  • Противоопухолевые препараты — (антибластомные препараты)  препараты, которые нарушают развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов[1]. Согласно международной анатомо терапевтическо химической классификации (рус. АТХ, англ. ATC), относится к коду L …   Википедия

  • Химиотерапия — Для улучшения этой статьи желательно?: Найти и оформить в виде сносок ссылки на авторитетные источники, подтверждающие написанное …   Википедия

  • Злокачественные клетки — это опухолевые клетки, обладающие не только тканевым, но и клеточным атипизмом, в значительной степени утратившие тканевую специфичность и обладающие способностью к безостановочному неконтролируемому размножению, метастазированию. Для… …   Википедия

  • Циклофосфамид — цитостатический препарат алкилирующего типа, производное бис β х …   Википедия

  • Метотрексат — Метотрексат …   Википедия

  • Меркаптопурин — Химическое соединение …   Википедия

  • Флударабин — В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена. Вы можете …   Википедия

  • Карбоплатин — Карбоплатин  цитостатический препарат алкилирующего действия. Производное платины. Содержание 1 Фармакологическое действие 2 Фармакокинетика …   Википедия

  • Оксалиплатин — Оксалиплатин  цитостатический препарат алкилирующего типа действия. Координационное соединение, производное платины. Содержание 1 Фармакологическое действие 2 Фармакокинетика …   Википедия


Поделиться ссылкой на выделенное

Прямая ссылка:
Нажмите правой клавишей мыши и выберите «Копировать ссылку»