Пропофол

Пропофол
Химическое соединение
ИЮПАК	2,6-диизопропилфенол
Брутто- формула	C12H18O
Мол. масса	178.271 г/моль
CAS	2078-54-8
PubChem	4943
DrugBank	APRD01201
Классификация
АТХ	N01AX10
МКБ-10	Z100.0100.0
Фармакокинетика
Метаболизм		Печенью
Период полувыведения		30-60 мин
Экскреция		Почками
Лекарственные формы
Эмульсия для внутривенного введения
Торговые названия
Диприван, Пофол, Пропован, Пропофол Абботт, Пропофол Фрезениус, Пропофол-Липуро, Пропофол-Медарго, Рекофол®

Пропофол (МНН, англ. propofol) — короткодействующее предназначенное для внутривенного введения снотворное средство. Его применяют для индукции или поддержания наркоза, в качестве седативного средства при искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов и для процедурной седации. Также пропофол часто используют в ветеринарии. Пропофол разрешён к использованию в более чем 50 странах и в продаже имеются его дженерики.

Химически, пропофол не относится к барбитуратам и в значительной степени заменяет тиопентал натрия (пентотал) для проведения анестезии, так как выход из наркоза пропофолом более быстрый и «чистый» по сравнению с тиопенталом. Пропофол не считается анальгетиком и такие опиоиды, как фентанил, можно комбинировать с пропофолом для облегчения боли.^[1] За свой амнезийный эффект и внешний вид белой жидкости пропофол в шутку прозван врачами «молоком амнезии» (как каламбурная отсылка к «молоку магнезии» — водной суспензии гидроксида магния).^[2]

Ампула 20 мл 1% эмульсии пропофола

История

Пропофол был разработан в Великобритании в компании Imperial Chemical Industries, под рабочим названием I.C.I. 35868. Созданные в начале 1970-х годов производные фенола со снотворными свойствами привели к разработке 2,6-диизопропилфенола. Первые клинические испытания, проведённые в 1977 году, показали возможность применения пропофола как анестетика для вводного наркоза.^[3] При этом в качестве растворителя препарата использовался кремофор EL (полиэтоксилированное касторовое масло). Однако, в связи с анафилактическими реакциями на кремофор, эта форма препарата была изъята из фармакологического рынка^[4]:191. В 1985 году была разработана форма пропофола в виде 1% (10 мг/мл) изотонической эмульсии, содержащей 10% соевое масло, гидроксид натрия, очищенные яичные фосфолипиды и воду. Эмульсифицированная форма поступила на фармрынок в 1986 году под торговым названием Диприван (сокращение от англ. diisopropyl intravenous anesthetic — диизопропиловый внутривенный анестетик). Благодаря своим уникальным свойствам, пропофол получил широкое распространение в мировой анестезиологии, однако в Российской Федерации его использование ограничено в связи с высокой стоимостью^[5]:95.

Химические свойства

2,6-диизопропилфенол — химически инертное производное фенола, состоит из фенольного кольца, к которому присоединены две изопропильные группы^[6]:83. Пропофол практически нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах, что и объясняет современный состав растворителя препарата: 10% соевое масло, 1,2% очищенные яичные фосфолипиды (эмульгатор), 2,25% глицерин и гидроксид натрия для регулирования pH. Эмульсия пропофола — непрозрачная слегка вязкая жидкость бело-молочного цвета. Такой цвет объясняется рассеиванием света мелкими (примерно 150 нм) капельками масла, которое она содержит. Существуют формы пропофола, которые содержат метабисульфит натрия или этилендиаминтетрауксусную кислоту в качестве антимикробного средства для предотвращения размножения бактерий в препарате. Ампула препарата содержит 20 мл 1% раствора пропофола (10 мг/мл); выпускаются также флаконы по 50 и 100 мл 1% и 2% раствора для инфузии.

Разработано водорастворимое пролекарство — фоспропофол, одобренный FDA в 2008 году. Торговое название — Lusedra. Фоспропофол быстро метаболизируется под действием щелочной фосфатазы до пропофола.^[7]

Механизм действия

Механизм действия точно неизвестен. Предполагают, что пропофол потенциирует гамма-аминомасляную кислоту в ГАМК_А-рецепторе, тем самым облегчая проведение ингибирующего импульса и замедляя время закрытия канала^[8][9][10]. В некоторых исследованиях обнаружено свойство пропофола действовать в качестве блокатора натриевых каналов^[11][12].

Фармакокинетика

Благодаря высокой растворимости в жирах пропофол быстро проникает в мозг, что обуславливает практически мгновенное начало действия (утрата сознания происходит через промежуток, необходимый для доставки препарата кровью от предплечья к головному мозгу). Время пикового эффекта составляет примерно 90 секунд. Пропофол в значительной степени (на 97—98%) связывается с белками плазмы in vivo (преимущественно с α₁-гликопротеином и в меньшей степени с альбуминами плазмы)^[5]:104. Быстро метаболизируется в печени путём конъюгации с образованием водорастворимых неактивных метаболитов (глюкуронидов и сульфатов), которые выводятся почками.^[13] В неизменённом виде менее 1% пропофола выводится с мочой и до 2% — с калом.^[14] Скорость его клиренса (1,5—2,2 л/мин) превышает печёночный кровоток, что свидетельствует о возможности внепечёночного метаболизма препарата. Это предположение было подтверждено, когда в моче пациента во время беспечёночного этапа трансплантации печени было обнаружено большое количество метаболита глюкуронида.^[15] Предполагают, что лёгкие играют важную роль во внепечёночном метаболизме препарата.^[16] В двух недавних исследованиях была установлена роль почек в метаболизме пропофола, составляя 30% от общего клиренса.^[17][18] В in vitro исследованиях человеческой почки и тонкой кишки, микросомы этих тканей показали способность к образованию глюкуронид пропофола.^[19] Пропофол приводит к зависимому от концентрации ингибированию цитохрома Р450 и может изменять метаболизм препаратов, зависимых от этой ферментной системы (например, опиатов).^[20]

Фармакокинетика пропофола описывается двух- и трёхсекторной (камерной) моделью. При использовании двухсекторной модели период полувыведения в начальной фазе распределения пропофола составляет 2—8 минут, а в фазу элиминации — 1—3 часа. Исследования, использовавшие трёхсекреторную модель, показали, что период полувыведения в начальной быстрой фазе распределения пропофола составляет 1—8 минут, в медленную фазу распределения — 30—70 минут, а в фазу элиминации — 4—23,5 часа.^[21] Этот более длительный период полувыведения в фазе элиминации более точно отражает медленное возвращение пропофола из слабоперфузируемых тканей в центральный сектор. Время снижения концентрации пропофола вдвое составляет менее 40 минут при инфузии в течение 8 часов.^[22] Однако длительность его снотворного эффекта намного короче, благодаря быстрому распределению в фармакологически неактивных периферических тканях (например, в жировой) и интенсивному метаболизму, опережающему его медленное возвращение в центральный сектор^[5]:107.

На фармакокинетику пропофола влияют различные факторы (например, пол, возраст, масса тела, сопутствующие заболевания, сочетание с другими препаратами).^[23][24][25] Пропофол может замедлять свой собственный клиренс, снижая печёночный кровоток.^[26]

Передозировка

Немалое число погибших от самовольного внутривенного вливания данного препарата объясняется отсутствием необходимой поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой систем; например, Майкл Джексон, знаменитый поп-певец, скончался в 2009 году от острой интоксикации пропофолом.^[27][28] Посмертное вскрытие в таких случаях показывает концентрацию пропофола в крови, как правило, в тех же пределах, что и у живых пациентов, получавших препарат в контролируемых медицинских условиях.^[29]

Примечания

1. ↑ Miner JR, Burton JH. Clinical practice advisory: Emergency department procedural sedation with propofol. Annals of Emergency Medicine. 2007 Aug;50(2):182–7, 187.e1. Epub 2007 Feb 23.
2. ↑ Euliano TY, Gravenstein JS A brief pharmacology related to anesthesia // Essential anesthesia: from science to practice. — Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2004. — P. 173. — ISBN 0-521-53600-6
3. ↑ Kay B., Rolly G. (1977). «I.C.I. 35868 - The effect of a change of formulation on the incidence of pain after intravenous injection.». Acta Anaesthesiol Belg. 28 (4): 317–22. PMID 349998.
4. ↑ Эйткенхед А.Р. Руководство по анестезиологии. В 2 томах. Том 1. — Москва: Медицина, 1999. — 488 с. — 5000 экз. — ISBN 5-225-00535-7
5. ↑ ^{1 2 3} А.А. Бунятян, В.М. Мизиков, Г.В. Бабалян, Е.О. Борисова и др. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2006. — 800 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7
6. ↑ Т. Н. Калви, Н. Е. Уильямс Фармакология для анестезиолога. Книга 1. — Москва: Бином, 2007. — 180 с. — 4000 экз. — ISBN 978-5-9518-0216-3
7. ↑ Office of Communications, Center for Drug Evaluation and Research Lusedra (Brand Name Drug). Drugs@FDA. Silver Spring, Maryland: Division of Information Services, U.S. Food and Drug Administration (2011). Архивировано из первоисточника 17 апреля 2012. Проверено 30 июля 2011.
8. ↑ Trapani G, Latrofa A, Franco M, Altomare C, Sanna E, Usala M, Biggio G, Liso G (1998). «Propofol analogues: synthesis, relationships between structure and affinity at GABA_A receptor in rat brain, and differential electrophysiological profile at recombinant human GABAA receptors». Journal of Medicinal Chemistry 41 (11): 1846–54. DOI:10.1021/jm970681h. PMID 9599235.
9. ↑ Krasowski MD, Jenkins A, Flood P, Kung AY, Hopfinger AJ, Harrison NL (2001). «General anesthetic potencies of a series of propofol analogs correlate with potency for potentiation of gamma-aminobutyric acid (GABA) current at the GABA(A) receptor but not with lipid solubility». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 297 (1): 338–51. PMID 11259561.
10. ↑ Krasowski MD, Hong X, Hopfinger AJ, Harrison NL (2002). «4D-QSAR analysis of a set of propofol analogues: mapping binding sites for an anesthetic phenol on the GABA(A) receptor». Journal of Medicinal Chemistry 45 (15): 3210–21. DOI:10.1021/jm010461a. PMID 12109905.
11. ↑ Haeseler G, Leuwer M (2003). «High-affinity block of voltage-operated rat IIA neuronal sodium channels by 2,6 di-tert-butylphenol, a propofol analogue». European Journal of Anaesthesiology 20 (3): 220–4. DOI:10.1097/00003643-200303000-00007. PMID 12650493.
12. ↑ Haeseler G, Karst M, Foadi N, Gudehus S, Roeder A, Hecker H, Dengler R, Leuwer M (2008). «High-affinity blockade of voltage-operated skeletal muscle and neuronal sodium channels by halogenated propofol analogues». British Journal of Pharmacology 155 (2): 265–75. DOI:10.1038/bjp.2008.255. PMID 18574460.
13. ↑ Favetta P, Degoute C-S, Perdrix J-P, Dufresne C, Boulieu R, and Guitton J (2002). «Propofol metabolites in man following propofol induction and maintenance». British Journal of Anaesthesia 88 (5): 653–8. DOI:10.1093/bja/88.5.653. PMID 12067002.
14. ↑ McNeir DA, Mainous EG, Trieger N. (Июль 1988). «Propofol as an Intavenous Agent in General Anesthesia and Conscious Sedaton.» (PDF). Anesth Prog 35 (4): 147–151. PMID 3046442.
15. ↑ Veroli P, O'Kelly B, Bertrand F, Trouvin JH, Farinotti R, Ecoffey C. (Февраль 1992). «Extrahepatic metabolism of propofol in man during the anhepatic phase of orthotopic liver transplantation.». Br J Anaesth 68 (2): 183-6. PMID 1540462.
16. ↑ Dawidowicz AL, Fornal E, Mardarowicz M, Fijalkowska A. (Октябрь 2000). «The role of human lungs in the biotransformation of propofol.». Anesthesiology 93 (4): 992-7. PMID 11020752.
17. ↑ Takizawa D, Hiraoka H, Goto F, Yamamoto K, Horiuchi R. (Февраль 2005). «Human kidneys play an important role in the elimination of propofol.». Anesthesiology 102 (2): 327-30. PMID 15681947.
18. ↑ Hiraoka H, Yamamoto K, Miyoshi S, Morita T, Nakamura K, Kadoi Y, Kunimoto F, Horiuchi R. (Август 2005). «Kidneys contribute to the extrahepatic clearance of propofol in humans, but not lungs and brain.». Br J Clin Pharmacol. 60 (2): 176-82. PMID 16042671.
19. ↑ Raoof AA, van Obbergh LJ, de Ville de Goyet J, Verbeeck RK. (1996). «Extrahepatic glucuronidation of propofol in man: possible contribution of gut wall and kidney.». Eur J Clin Pharmacol. 50 (1-2): 91-6. PMID 8739817.
20. ↑ Chen TL, Ueng TH, Chen SH, Lee PH, Fan SZ, Liu CC. (1995). «Human cytochrome P450 mono-oxygenase system is suppressed by propofol.». Br J Anaesth. 74 (5): 558-62. PMID 7772432.
21. ↑ Schüttler J, Stoeckel H, Schwilden H. (1985). «Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of propofol ('Diprivan') in volunteers and surgical patients.». Postgrad Med J. 61 (3): 53-4. PMID 3877294.
22. ↑ Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. (1992). «Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs.». Anesthesiology 76 (3): 334-41. PMID 1539843.
23. ↑ Kay NH, Sear JW, Uppington J, Cockshott ID, Douglas EJ. (1986). «Disposition of propofol in patients undergoing surgery. A comparison in men and women.». Br J Anaesth. 58 (10): 1075-9. PMID 3490269.
24. ↑ Kirkpatrick T, Cockshott ID, Douglas EJ, Nimmo WS. (1988). «Pharmacokinetics of propofol (diprivan) in elderly patients. A comparison in men and women.». Br J Anaesth. 60 (2): 146-50. PMID 3257879.
25. ↑ Morcos WE, Payne JP. (1985). «The induction of anaesthesia with propofol ('Diprivan') compared in normal and renal failure patients.». Postgrad Med J. 61 (3): 62-3. PMID 3877297.
26. ↑ Leslie K, Sessler DI, Bjorksten AR, Moayeri A. (1995). «Mild hypothermia alters propofol pharmacokinetics and increases the duration of action of atracurium.». Anesth Analg. 80 (5): 1007-14. PMID 7726398.
27. ↑ Archibol, R. C., «Michael Jackson’s Doctor Is Charged With Manslaughter», The New York Times  (англ.)  (Проверено 10 февраля 2010)
28. ↑ Autopsy report, http://www.thesmokinggun.com/archive/years/2010/0208101jackson1.html?hp
29. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1325—1327.

Ссылки

• Веб-сайт о диприване компании изготовителя AstraZeneca
• Подробная фармацевтическая информация  (англ.)  (Проверено 10 февраля 2010)